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Con temperaturas extremas, altos niveles de radiaci贸n ultravioleta y tiempos prolongados de oscuridad, la Ant谩rtica es el lugar ideal para la b煤squeda de nuevos compuestos con mejores propiedades farmacol贸gicas.
L脥QUENES, ANT脕RTICA Y ALZH脡IMER
09-07-2018 - 11:01:10

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l proyecto 鈥淒茅psidos y depsidonas de l铆quenes ant谩rticos: estudio antioxidante y evaluaci贸n como posibles inhibidores de la agregaci贸n de la prote铆na Tau鈥, financiado por el Instituto Ant谩rtico Chileno (INACH), busc贸 compuestos con propiedades farmacol贸gicas de tipo antioxidante o que puedan ser de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Como resultado de esta investigaci贸n, se logr贸 aislar un total de ocho metabolitos desde los l铆quenes ant谩rticos Umbillicaria antarctica y Ramalina terebrata. De los an谩lisis efectuados a estos metabolitos, la parietina y la tenuiorina lograron inhibir la agregaci贸n de la prote铆na Tau, clave en el desarrollo del alzh茅imer. De ellas, la parietina fue la que present贸 los mejores resultados.



La variabilidad y cantidad de los compuestos (metabolitos) que producen los l铆quenes vendr铆an a estar dados, en su mayor铆a, por los factores ambientales, lo que demostrar铆a la importancia de estas sustancias para su capacidad de adaptaci贸n ecol贸gica.
En algunos casos se ha comprobado que juegan un rol clave frente a la protecci贸n contra factores como el estr茅s oxidativo causado por altos niveles de radiaci贸n UV, temperaturas extremas y tiempos prolongados de oscuridad. Tambi茅n se han comprobado efectos disuasivos contra herb铆voros, protecci贸n contra un amplio espectro de agentes pat贸genos e influencia en el desarrollo de otros organismos.

En el 煤ltimo tiempo, los l铆quenes han demostrado ser una buena fuente de antioxidantes naturales, debido a la alta presencia y variedad de mol茅culas polifen贸licas que hay en sus extractos. Los polifenoles son compuestos sintetizados por las plantas en sus frutos, hojas, tallos y semillas, entre otros, cuya caracter铆stica principal en su estructura es que poseen uno o varios grupos hidroxilos (-OH). Se cree que las propiedades antioxidantes de estas mol茅culas estar铆an dadas por la presencia de uno o varios de estos grupos, los que conferir铆an un alto potencial para inactivar los radicales libres.

El proyecto 鈥淒茅psidos y depsidonas de l铆quenes ant谩rticos: estudio antioxidante y evaluaci贸n como posibles inhibidores de la agregaci贸n de la prote铆na Tau鈥, financiado por el INACH, tuvo entre sus objetivos purificar e identificar los metabolitos secundarios de naturaleza polifen贸lica de los l铆quenes Umbillicaria antarctica y Ramalina terebrata; luego evaluar estos compuestos en ensayos antioxidantes y ensayos de inhibici贸n de la agregaci贸n de la prote铆na Tau, implicada en la neurodegeneraci贸n de la enfermedad de Alzheimer, y, finalmente, realizar un perfil completo o huella digital de los extractos m谩s importantes de estos l铆quenes.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa, cada vez m谩s frecuente a nivel mundial. Cl铆nicamente esta enfermedad se caracteriza por la p茅rdida progresiva de las neuronas, hecho que se ve manifestado en la p茅rdida de la memoria, la disminuci贸n de realizar tareas rutinarias, desorientaci贸n, etc. Entre las hip贸tesis que intentan dilucidar esta enfermedad se encuentra la acumulaci贸n dentro y fuera de las neuronas de determinas estructuras conocidas como 鈥渙villos neurofibrilares鈥, cuyos principales componentes son la prote铆na Tau hiperfosforilada.
En un funcionamiento normal, la prote铆na Tau no es una prote铆na peligrosa, ya que desempe帽a una importante funci贸n en el 谩mbito de la estabilidad y montaje de los constituyentes del esqueleto de las neuronas (microt煤bulos).
Adem谩s, se ha visto que participa en la uni贸n de estos con otros elementos del citoesqueleto neuronal.

Nuevos compuestos extra铆dos de l铆quenes ant谩rticos

La primera parte de esta investigaci贸n consisti贸 en la colecta de las muestras en la pen铆nsula Ardley y la bah铆a Fildes. Gracias a la asesor铆a del liquen贸logo Reinaldo Vargas se logr贸 la correcta determinaci贸n taxon贸mica de las especies antes mencionadas. Como paso siguiente se purificaron los compuestos de inter茅s, para luego elucidar sus estructuras moleculares mediante estudios de resonancia magn茅tica nuclear y as铆 realizar los ensayos antes propuestos.

Como resultado de esta investigaci贸n se logr贸 aislar un total de ocho metabolitos: 谩cido girof贸rico, 谩cido 煤snico, 谩cido lob谩rico, atrarato de metilo, inositol, metil orselinato, parietina y tenuiorina. El an谩lisis realizado al extracto de U. antarctica por espectroscop铆a de masa de alta resoluci贸n permiti贸 por primera vez la identificaci贸n de quince compuestos para esta especie, cuatro de ellos reportados por primera vez. De igual forma, el extracto de R. terebrata tambi茅n permiti贸 identificar la presencia de veintid贸s metabolitos.

Ensayos antioxidantes

Mediante ensayos antioxidantes se evalu贸 la capacidad de los ocho metabolitos mencionados para neutralizar o apagar determinados radicales libres que se generan biol贸gicamente o sint茅ticamente.

Los resultados demostraron que el compuesto que tuvo mejor desempe帽o fue el 谩cido girof贸rico. Estos resultados (obtenidos de ensayo de laboratorio del 谩cido girof贸rico con prote铆na Tau sint茅tica) tienen bastante l贸gica, debido a que el 谩cido girof贸rico posee m谩s grupos fen贸licos (4 OH). Este hecho fundamental podr铆a ser la raz贸n por la cual el resto de los metabolitos presenta una gran disminuci贸n en torno a sus actividades, con valores que bordean el 80 % aproximado.



Ensayos de inhibici贸n

Del cribaje realizado a todos los compuestos, solo la parietina y la tenuiorina lograron inhibir la agregaci贸n de la prote铆na Tau en base a correlaciones positivas de dosis-respuesta. De ellas, la parietina fue la que present贸 los mejores resultados a un rango de concentraci贸n desde los 3渭g/ml (10渭M) hasta los 28 渭g/ml (100渭M). A esta 煤ltima concentraci贸n, los resultados muestran un 75 % de inhibici贸n frente a la agregaci贸n de la prote铆na.

De igual forma, se evaluaron los extractos totales de ambas especies. Se emplearon rangos de concentraci贸n que variaron desde los 100 渭g/ml hasta los 1.000 渭g/ml. Los resultados obtenidos se帽alan que para R. terebrata a una concentraci贸n de los 1.000 渭g/ml la actividad inhibitoria frente al proceso de agregaci贸n de la prote铆na Tau era casi completa. Mientras que para U. antarctica solo se logr贸 inhibir un 52,5 % de la agregaci贸n.
Para ambas especies se logra deducir, por un lado, que las actividades antiagregantes est谩n dadas por el conjunto de los metabolitos.

Finalmente, las investigaciones sobre las propiedades farmacol贸gicas de los l铆quenes han logrado demostrar que muchos de los metabolitos aislados de estos organismos presentan gran variedad de actividades biol贸gicas.

Hasta la fecha a煤n no existe un tratamiento farmacol贸gico que pueda enfrentar la enfermedad de Alzheimer, por lo cual es necesario seguir explorando adicionales especies de l铆quenes ant谩rticos con la finalidad de encontrar nuevos inhibidores de la agregaci贸n de la prote铆na Tau.

Glosario

Espectroscop铆a de masa. Es una t茅cnica que permite analizar con gran precisi贸n la composici贸n de una muestra (todas sus mol茅culas) en base a una relaci贸n entre su masa y su carga.

Prote铆na Tau. Prote铆na que pertenece a la familia de las prote铆nas asociadas a microt煤bulos, las que se expresan principalmente en las neuronas. En ellas, Tau normalmente cumple la funci贸n de montaje y estabilizaci贸n de los microt煤bulos mediante la regulaci贸n del ensamblaje de la tubulina, adem谩s de la uni贸n de estos con otras estructuras del citoesqueleto (dominio de proyecci贸n) como los neurofilamentos y prote铆nas de tipo espectrina y actina. Experimentalmente, el equipo de investigadores obtuvo esta prote铆na gracias a una cepa de bacterias modificadas (donadas por el Instituto Max Planck, quienes las modificaron) para que produjeran esta prote铆na.


Por Francisco Salgado y Carlos Areche
Universidad de Chile









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